Адцетрис лиоф д/концентрат д/раствора д/инф 50мг №1

Состав

• активное вещество: Брентуксимаб ведотин (конъюгат, состоящий из CD30-направленного моноклонального антитела (cAC10), ковалентно-связанного с монометилауристатином E (MMAE) (SGD-1006)) 50 мг*;
• вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат 2,1 мг, натрия цитрата дигидрат 56,1 мг, α,α-трегалозы дигидрат 700 мг, полисорбат 80 2,0 мг.

Показания

Лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной CD30+ лимфомой Ходжкина после аутологичной трансплантации стволовых клеток или после минимум двух линий предшествующей терапии, когда аутологичная трансплантация стволовых клеток или комбинированная химиотерапия не рассматриваются как вариант лечения.

Лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной АККЛ.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• Совместное применение брентуксимаба ведотина с блеомицином вследствие возникновения легочной токсичности;
• Беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны).

Побочные действия

Побочные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с Медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности – MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до < 1/10), нечасто (≥1/1000 до < 1/100), редко (≥10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Очень часто:

• инфекцииа;
• нейтропения;
• периферическая сенсорная нейропатия;
• диарея, тошнота, рвота;
• алопеция, зуд;
• миалгия;
• утомляемость, пирексия; реакции, связанные с инфузиейб.

Часто:

• инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес (лишай), пневмония;
• анемия, тромбоцитопения;
• гипергликемия;
• периферическая моторная нейропатия, головокружение, демиелинизирующая полинейропатия *;
• кашель, одышка;
• запор;
• сыпь;
• артралгия, боль в пояснице;
• озноб;

Нечасто:

• кандидоз ротовой полости, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия;
• синдром лизиса опухоли *;
• синдром Стивенса-Джонсона *;

Частота неизвестна:

• прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия;
• фебрильная нейтропения;
• анафилактическая реакция;

* Отмечались только серьезные побочные эффекты.

а Предпочтительными (преобладающими) эффектами были инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес (лишай) и пневмония.

б Предпочтительными (преобладающими) эффектами по реакциям, связанным с вливанием, были озноб (простуда) (4%), тошнота, одышка и зуд (по 3% каждый) и кашель (2%).

Описание отдельных побочных эффектов

Побочными эффектами, которые приводили к прекращению введения дозы на период до 3 недель у более чем 5% пациентов, были нейтропения (14%) и периферическая сенсорная нейропатия (11%). Побочным эффектом, который приводил к снижению дозы у более чем 5% пациентов, была периферическая сенсорная нейропатия (8%). В исследованиях фазы 2, 90% пациентов продолжали получать рекомендованную дозу 1.8 мг/кг в течение всего периода лечения.

Во время лечения данным препаратом может развиваться тяжелая и продолжительная (≥1 недели) нейтропения, что может привести к повышению риска развития серьезных инфекций. Средняя продолжительность нейтропении III или IV степени ограничивалась до 1 недели; 2% пациентов имели нейтропению IV степени, которая продолжалась ≥7 дней. В исследованиях фазы 2 у менее половины пациентов с нейтропенией III или IV степени, наблюдались временные инфекционные осложнения и большинстве случаев I или II степени тяжести.

У пациентов, у которых развивалась периферическая нейропатия, средний период наблюдения от момента окончания лечения и до последней оценки составлял приблизительно 10 недель. На момент последней оценки у 62% из 84 пациентов, у которых развивалась периферическая нейропатия, отмечалось исчезновение симптомов или улучшение их состояния. Средний период от начала этого расстройства до исчезновения симптомов или улучшения состояния во всех случаях составлял 6.6 недель с момента возникновения (в диапазоне от 0.3 недели до 54.4 недель).

У пациентов после проведения базовых клинических исследованиях фазы II отмечались: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

После проведения базовых клинических исследований фазы 2 отмечались случаи острого панкреатита (в том числе смертельные случаи). Необходимо учитывать возможность развития острого панкреатита у пациентов с вновь появившейся или ухудшающейся болью в животе.

У пациентов после проведения базовых клинических исследованиях фазы II отмечались анафилактоидные реакции. Симптомы анафилаксии могут включать крапивницу, ангионевротический отек, гипотонию, бронхоспазм и другие.

Фебрильная нейтропения выявлена у пациентов после проведения базовых клинических исследований фазы 2. У пациентов во время фазы 1 исследования при повышении однократной дозы брентуксимаба ведотина до 3.6 мг/кг возникла фебрильная нейтропения V степени тяжести.

Иммуногенность

Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ или сАКЛЛ проходили тестирование на антитела к брентуксимабу ведотину каждые 3 недели с помощью чувствительного электрохемилюминесцентного иммуноанализа. У приблизительно 35% пациентов в этих исследованиях появились антитела к брентуксимабу ведотину. Среди этих пациентов, большинство продемонстрировали положительный результат на антитела до получения 2-й дозы, у 7% отмечались стойкие антитела на препарат (АТП-положительные пациенты), и 62% пациентов были с положительными результатами на нейтрализующие антитела. У 1% пациентов отмечались побочные эффекты, совпадающие с реакциями, связанными с введением препарата, которые привели к приостановлению лечения.Присутствие антител к брентуксимаба ведотину не коррелировало с клинически значимым снижением сывороточного содержания брентуксимаба ведотина и не приводило к снижению эффективности препарата. При наличии антител к брентуксимаба ведотину возникают реакции, связанные с введением препарата, случаи таких реакций чаще отмечали у пациентов с устойчивыми положительными результатами на антитела к терапии (12%) и у пациентов с отрицательными результатами (7%).

Взаимодействие

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4 и P-гликопротеина, наблюдалось увеличение концентрации антимикротубулинового агента MMAE приблизительно на 73 %, при этом уровень брентуксимаба ведотина в плазме не изменялся. Таким образом, применение брентуксимаба ведотина вместе с мощными ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина может привести к увеличению частоты развития нейтропении. В случае развития нейтропении см. Табл. 2 (Рекомендации по дозированию при нейтропении, раздел «Способ применения и дозы»).

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, уровень брентуксимаба ведотина в плазме не менялся, однако наблюдалось снижение концентрации MMAE приблизительно на 31 %.

Комбинированное применение мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4, и брентуксимаба ведотина не изменяло метаболизм мидазолама. Таким образом, не предполагается, что брентуксимаб ведотин будет изменять концентрацию лекарственных веществ, метаболизируемых ферментами CYP3A4.

Курс приема и дозировка

Как принимать, курс приема и дозировка

Внутривенно, в виде инфузий.

Препарат следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед каждым введением дозы должен проводиться клинический анализ крови. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.

Тяжелая почечная недостаточность

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 мг/кг, вводится внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Печеночная недостаточность

Для пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 мг/кг, вводится внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Продолжительность терапии

При достижении стабильного состояния или при положительной динамике заболевания пациент должен пройти, как минимум, 8, но не более 16 циклов лечения (приблизительно 1 год).

Расчет дозы

Вычисление общего объема (мл) раствора препарата для дальнейшего разведения:

Доза препарата (мг/кг) × масса тела пациента (кг) / Концентрация восстановленного во флаконе раствора (5 мг/мл) = Общая доза препарата (мл) для дальнейшего разведения

Вычисление требуемого количества флаконов препарата:

Общая доза препарата (мл) для введения / Общий объем в одном флаконе (10 мл/флакон) = Требуемое количество флаконов

Приготовление инфузионного раствора

Общие меры предосторожности

Во время использования препарата необходимо соблюдать асептические условия.

Инструкция по приготовлению восстановленного раствора

1. Содержимое одного флакона для одноразового применения необходимо растворить в 10,5 мл стерильной воды для инъекций, чтобы получить раствор объемом 11 мл (включая растворенные твердые частицы) с конечной концентрацией брентуксимаба ведотина 5 мг/мл. Направить струю по стенке флакона. Не направлять струю непосредственно на лиофилизированную массу или порошок.

2. Осторожно повернуть флакон для облегчения растворения. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.

3. Восстановленный во флаконе раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным. Конечный показатель pH должен быть равен 6,6.

4. Восстановленный раствор необходимо осмотреть на предмет отсутствия посторонних механических включений и/или изменения окраски. В случае обнаружения посторонних механических включений и/или изменения окраски, раствор необходимо уничтожить.

Инструкция по приготовлению раствора для введения

Необходимое количество восстановленного раствора препарата следует извлечь из флакона(ов) и добавить в инфузионный пакет минимальным объемом 100 мл, содержащий раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %), чтобы получить конечную концентрацию препарата, равную 0,4-1,8 мг/мл. Восстановленный раствор также может быть разбавлен с помощью 5 % раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора препарата.

НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.

Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или внутривенной инфузионной системе. Инфузионную систему необходимо промыть раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %), или с помощью 5 % раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Инфузию препаратом проводят сразу после приготовления раствора.

Общее время хранения раствора от момента растворения до получения инфузии пациентом не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 ºС, т.к. препарат не содержит консервантов.

Способ применения

Рекомендуемую дозу препарата вводят в виде инфузии в течение 30 минут.

Инструкции по растворению и разведению перед введением препарата приведены в подразделе «Приготовление инфузионного раствора».

Не допускается вводить раствор препарата с помощью внутривенного струйного или болюсного введения. Раствор препарата следует вводить через отдельный внутривенный катетер, при этом его нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. Лечение следует прекратить в случае прогрессирования заболевания или нежелательной токсичности.

Специальные указания

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Лечение брентуксимаба ведотином может вызвать реактивацию JC вируса (вирус Джона Канингема), который вызывает развитие ПМЛ и приводит к смерти. Возникновение ПМЛ отмечали у пациентов, получавших этот препарат после прохождения нескольких курсов химиотерапии. ПМЛ — это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, которое возникает в результате реактивации латентного JC вируса и часто заканчивается смертью.
Пациентов необходимо внимательно наблюдать с целью выявления любых новых или обострения существующих неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Лечение брентуксимаба ведотином следует приостановить при подозрении на ПМЛ. В таком случае рекомендуется пройти обследование, которое должно включать консультацию невролога, проведение магнитно-резонансной томографии мозга с введением гадолиния и анализа СМЖ на ДНК JC вируса методом полимеразной цепной реакции или биопсии мозга для подтверждения диагноза ПМЛ. Отрицательная полимеразная цепная реакция не исключает возможности заболевания ПМЛ. Стоит провести дополнительное обследование, если невозможно установить альтернативный диагноз. При подтверждении диагноза ПМЛ следует окончательно прекратить лечение брентуксимаба ведотином. Врач должен уделить особое внимание симптомам ПМЛ, на которые пациент может не обращать внимания (например, неврологические, когнитивные или психиатрические симптомы).

Панкреатит

Острый панкреатит наблюдается у пациентов, получавших Адцетрис. Были зарегистрированы летальные исходы. Пациенты должны внимательно следить за новой или ухудшающейся болью в животе, которая предположительно может быть симптомом острого панкреатита. Обследование пациентов может включать физическое обследование, лабораторную оценку сывороточной амилазы и липазы сыворотки крови, и визуализацию брюшной полости, например, ультразвуком и другими соответствующими диагностическими мероприятиями. Применение Адцетрис должно быть прекращено, если диагноз острого панкреатита подтверждается.

Легочная токсичность

У пациентов, получающих брентуксимаба ведотинбыли зарегистрированы случаи легочной токсичности. Хотя причинно-следственная связь с брентуксимаба ведотиномне была установлена, не следует исключать риск возможного возникновения легочной токсичности. В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка) должна быть выполнена немедленная диагностическая оценка и пациенты должны получить надлежащее лечение.

Серьезные инфекции или условно-патогенные инфекции

У пациентов, которым вводили брентуксимаба ведотин, зафиксированы случаи серьезных инфекций, таких как пневмония, стафилококковая бактериемия и опоясывающий лишай, а также оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистная пневмония, кандидоз. На протяжении лечения пациенты должны находиться под наблюдением врача в случае возникновения серьезных и оппортунистических инфекций.

Реакции на инфузию

Отмечали реакции на инфузию как при проведении инфузии, так и после ее завершения, зарегистрированы случаи анафилаксии. Во время проведения и после завершения инфузии пациенты должны находиться под наблюдением врача. При анафилаксии введение брентуксимаба ведотина следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение.

В случае возникновения реакции на инфузию введение препарата следует приостановить и провести соответствующие медицинские процедуры. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить, вводя препарат с меньшей скоростью инфузии. Если у пациентов ранее отмечались реакции на инфузии, перед следующим введением препарата необходимо провести премедикацию, предусматривающую применение парацетамола, антигистаминного средства и ГКС. Реакции на инфузию проявляются чаще и сильнее у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину.

Синдром лизиса опухоли

Известны случаи синдрома лизиса опухоли (СЛО), вызванные применением брентуксимаба ведотина. Пациенты с быстро пролиферирующей опухолью относятся к группе риска по развитию СЛО. Такие пациенты должны находиться под наблюдением врача и получать лечение в соответствии со стандартами ведущих медицинских практик. Лечение СЛО может предусматривать проведение интенсивной гидратации с мониторингом функции почек, коррекцией электролитных нарушений, лечением гиперурикемии и применением поддерживающей терапии.

Периферическая нейропатия

Лечение брентуксимаба ведотином вызывает периферическую нейропатию (преимущественно сенсорную). Также известно о случаях моторной периферической нейропатии. Периферическая нейропатия, вызванная кумулятивным действием брентуксимаба ведотина, обратима в большинстве случаев. Согласно результатам исследования фазы 2 на момент последней оценки у большинства пациентов (62%) отмечали улучшение или исчезновение симптомов периферической нейропатии. У пациентов, у которых наблюдалась периферическая нейропатия, было отмечено прекращение лечения брентуксимаба ведотином в 9% случаев, снижение дозы в 8% случаев, задержка введения дозы в 13% случаев. Пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью своевременного выявления таких симптомов нейропатии, как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, жжение, нейропатическая боль или слабость. В случае возникновения или обострения периферической нейропатии необходимо приостановить лечение и снизить дозу или полностью прекратить лечение.

Гематологическая токсичность

Брентуксимаба ведотин может вызвать анемию III или IV степени тяжести, тромбоцитопению и длительную нейтропению (более 1 нед) III или IV степени тяжести. Перед каждым введением дозы необходимо проводить развернутый анализ крови.

Фебрильная нейтропения

Лечение брентуксимаба ведотином может сопровождаться фебрильной нейтропенией (лихорадка неизвестного происхождения без клинического или микробиологического подтверждения инфекции, абсолютное количество нейтрофилов9/л, температура тела >38.5°C. Перед каждым введением дозы необходимо проводить развернутый анализ крови. В случае возникновения фебрильной нейтропении пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача на предмет развития лихорадки и в случае развития фебрильной нейтропении следует назначать лечение в соответствии со стандартами ведущих медицинских практик.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

В период применения Адцетрис отмечался синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Были сообщения о фатальных случаях. При появлении ССД и ТЭН лечение Адцетрис следует приостановить и назначить соответствующую терапию.

Гипергликемия

Известны случаи развития гипергликемии при проведении клинических исследований у пациентов с повышенным индексом массы тела, с или без сахарного диабета в анамнезе. Однако необходимо внимательно следить за уровнем глюкозы в плазме крови, если у пациента выявлена гипергликемия. Следует назначить соответствующие антидиабетические препараты.

Почечная и печеночная недостаточность

Существует ограниченный опыт лечения пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакологический анализ (по ФК (фармакокинетическим) показателям) для отдельных групп пациентов показал, что почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, а также низкие сывороточные концентрации альбумина могут влиять на клиренс ММАЕ.

Содержание натрия во вспомогательных веществах

Адцетрис максимально содержит до 2.1 ммоль (или 47 мг) натрия в одной дозе. Этот факт необходимо учитывать в отношении пациентов, которые находятся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Фертильность

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста необходимо использовать два способа эффективной контрацепции в период лечения Адцетрис и в течение до 30 дней после лечения.

Мужчины

По данным доклинических исследований, лечение брентуксимаба ведотином вызывает токсическое поражение яичек и может привести к нарушению фертильности у мужчин. Исследования также показали, что ММАЕ обладает анеугенными свойствами. Перед началом приема данного препарата мужчинам рекомендуется заморозить образцы спермы для хранения. Мужчинам не рекомендуется планировать зачатие ребенка во время лечения данным препаратом и в течение 6 месяцев после приема последней дозы.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Брентуксимаба ведотин может в незначительной степени влиять на скорость реакции при управлении транспортным средством или работе с другими потенциально опасными механизмами.

Особые меры предосторожности по утилизации отходов и другим видам обращения

Общие меры предосторожности

Необходимо применять процедуры надлежащего обращения и утилизации, применимые для противоопухолевых лекарственных средств.

Необходимо применять надлежащие асептические методы на протяжении всего процесса обращения с этим лекарственным средством.

Утилизация отходов

Адцетриспредназначен только для одноразового применения.

Неиспользованную часть препарата необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий