Адемпас таблетки п/п/о 2,5мг №42

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 2,5 мг содержит:

Действующее вещество: риоцигуат микронизированный 2,50 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза 5 сП 3,00 мг; лактозы моногидрат 37,70 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,20 мг;
пленочная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза 1,10 мг, гипромеллоза 3 сП 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,35 мг, краситель железа оксид желтый 0,40 мг, краситель железа оксид красный 0,08 мг.

Показания

По данным rxlist.com (2020), риоцигуат показан для лечения следующих заболеваний.

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ)

Риоцигуат показан для лечения у взрослых персистирующей или рецидивирующей ХТЭЛГ (группа 4 по классификации ВОЗ) после оперативного лечения или неоперабельной ХТЭЛГ для улучшения переносимости физической нагрузки и функционального класса по ВОЗ.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

Риоцигуат показан для лечения ЛАГ у взрослых (группа 1 по классификации ВОЗ) для улучшения переносимости физической нагрузки, функционального класса по ВОЗ и отсрочки клинического ухудшения.

Эффективность была показана у пациентов, получавших монотерапию риоцигуатом или в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами. Исследования, подтверждающие эффективность, включали преимущественно пациентов с функциональным классом II–III по ВОЗ и этиологией идиопатической или наследственной ЛАГ (61%) или ЛАГ, ассоциированной с болезнями соединительной ткани (25%).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Обобщение имеющихся данных

На основании данных исследований репродукции у животных, риоцигуат может оказывать токсическое действие на эмбрион и плод и вызывать выкидыш при применении беременной женщиной и противопоказан во время беременности (см. «Противопоказания»). Имеются ограниченные доступные данные об использовании риоцигуата у беременных женщин.

В исследованиях репродукции на животных показано, что при пероральном применении у беременных крыс во время органогенеза риоцигуат оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие при экспозиции, превышающей примерно в 8 и 2 раза соответственно экспозицию у человека. В исследованиях репродукции у беременных кроликов при пероральном применении во время органогенеза риоцигуат вызывал выкидыши и интоксикацию плода при экспозиции, превышающей примерно в 4 и 13 раз соответственно таковую при МРДЧ.

Если риоцигуат применяется во время беременности или беременность наступила в период лечения риоцигуатом, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Предполагаемый фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша у женщин неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции в США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Данные исследований на животных

У крыс при пероральном применении риоцигуата (1, 5 и 25 мг/кг/сут) на протяжении органогенеза наблюдался повышенный риск развития дефекта межжелудочковой перегородки сердца при максимальной тестируемой дозе. При максимальной дозе отмечена токсичность для матери (снижение массы тела). Постимплантационные потери статистически значимо увеличивались по сравнению с таковыми при применении дозы 5 мг/кг/сут. Экспозиция в плазме при самой низкой дозе, при которой не наблюдалось побочных эффектов, была примерно в 0,4 раза выше, чем у человека при МРДЧ 2,5 мг 3 раза в сутки при расчете на основании AUC несвязанного риоцигуата у крыс и человека. Плазменная экспозиция при наивысшей дозе (25 мг/кг/сут) примерно в 8 раз превышала экспозицию у человека при МРДЧ, в то время как экспозиция при дозе (5 мг/кг/сут) была примерно в 2 раза выше, чем у человека при МРДЧ. У кроликов, получавших дозы 0,5; 1,5 и 5 мг/кг/сут, наблюдалось увеличение самопроизвольных выкидышей, начиная с дозы 1,5 мг/кг, и увеличение частоты резорбции плода при дозе 5 мг/кг/сут. Плазменная экспозиция при этих дозах была выше в 4 и 13 раз соответственно, чем экспозиция у человека при МРДЧ.

Кормление грудью

Обобщение имеющихся данных

Нет данных о присутствии риоцигуата в грудном молоке женщин, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Риоцигуат присутствует в молоке крыс. Из-за возможности серьезных побочных реакций риоцигуата, таких как гипотензия, у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения риоцигуатом.

Тест на беременность

У пациенток с репродуктивным потенциалом должен быть отрицательный тест на беременность до начала лечения риоцигуатом, ежемесячно во время лечения и в течение 1 мес после прекращения лечения (см. «Меры предосторожности»).

Противопоказания

Гиперчувствительность, одновременное применение с нитратами или донаторами оксида азота (такими как амилнитрит) в любой лекарственной форме (см. «Взаимодействие»); одновременное применение со специфическими ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, тадалафил, варденафил) и неспецифическими ингибиторами ФДЭ (такими как дипиридамол, теофиллин) (см. «Взаимодействие»); легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП); беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Меры предосторожности»).

Побочные действия

Следующие серьезные побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- эмбриофетальная токсичность;

- гипотензия;

- кровотечение.

Результаты клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Представленные ниже данные по безопасности отражают экспозицию риоцигуата в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с неоперабельной или рецидивирующей/персистирующей ХТЭЛГ (CHEST-1) и пациентов с ЛАГ, ранее не получавших лечения или получавших лечение (PATENT-1). Возраст пациентов (риоцигуат: n=490; плацебо: n=214) составлял от 18 до 80 лет (см. Клинические исследования).

Профили безопасности риоцигуата у пациентов с неоперабельной или рецидивирующей/персистирующей ХТЭЛГ (CHEST-1) и пациентов с ЛАГ, ранее не получавших или получавших лечение (PATENT-1), были сходны. Поэтому нежелательные лекарственные реакции (НЛР), выявленные в 12- и 16-недельных плацебо-контролируемых исследованиях ЛАГ и ХТЭЛГ соответственно и возникавшие чаще при приеме риоцигуата, чем при приеме плацебо (≥3%), были объединены. Большинство побочных реакций связаны с вазодилататирующим действием риоцигуата.

Общая частота прекращения приема из-за нежелательных явлений в основных плацебо-контролируемых исследованиях составила 2,9% для риоцигуата и 5,1% для плацебо (объединенные данные).

Побочные реакции, возникающие чаще (≥3%) при приеме риоцигуата, чем при приеме плацебо (по результатам исследований CHEST-1 и PATENT-1)

В скобках — частота побочных эффектов при приеме плацебо.

Головная боль — 27% (18%).

Диспепсия и гастрит — 21% (8%).

Головокружение — 20% (13%).

Тошнота — 14% (11%).

Диарея — 12% (8%).

Гипотензия — 10% (4%).

Рвота — 10% (7%).

Анемия, включая лабораторные показатели — 7% (2%).

ГЭРБ — 5% (2%).

Запор — 5% (1%).

Другими эффектами, которые наблюдались чаще при приеме риоцигуата по сравнению с плацебо и, возможно, связанными с лечением, были сердцебиение, заложенность носа, носовое кровотечение, дисфагия, вздутие живота и периферические отеки. При более длительном наблюдении в неконтролируемых долгосрочных расширенных исследованиях профиль безопасности был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому в плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3.

Взаимодействие

Фармакодинамическое взаимодействие

Нитраты. Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано в связи с развитием гипотензии (см. «Противопоказания»). Риоцигуат в дозе 2,5 мг в форме таблеток усиливает эффект снижения АД нитроглицерином (0,4 мг сублингвально), принятым через 4 и 8 ч после приема риоцигуата. У некоторых пациентов был зарегистрирован обморок.

Ингибиторы ФДЭ-5. В исследовании взаимодействия с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки), однократные дозы риоцигуата (0,5 и 1 мг последовательно) приводили к аддитивным гемодинамическим эффектам.

У пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки) и риоцигуатом (от 1 до 2,5 мг 3 раза в сутки), был отмечен один смертельный случай, возможно, связанный с комбинацией этих ЛС, и высокая частота отмены терапии вследствие гипотензии.

Ингибиторы ФДЭ. Одновременное применение риоцигуата со специфическими ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, тадалафил, варденафил) и неспецифическими ингибиторами ФДЭ (такими как дипиридамол, теофиллин) противопоказано из-за риска развития гипотензии (см. «Противопоказания»). Не следует применять силденафил, по крайней мере, в течение 24 ч до приема риоцигуата. Не следует применять риоцигуат за 24 ч до или в течение 48 ч после тадалафила.

Прием риоцигуата необходимо прекратить, по крайней мере, за 24 ч до применения ингибитора ФДЭ-5.

Клинический опыт совместного применения риоцигуата и других ингибиторов ФДЭ (например, милринон, цилостазол, рофлумиласт) ограничен.

Варфарин. Одновременное применение риоцигуата и варфарина не влияло на ПВ.

Ацетилсалициловая кислота. Одновременное применение риоцигуата и ацетилсалициловой кислоты не влияло на время кровотечения и агрегацию тромбоцитов.

Фармакокинетическое взаимодействие

Курение. Концентрация риоцигуата в плазме крови у курильщиков ниже на 50–60% по сравнению с некурящими людьми. Основываясь на фармакокинетическом моделировании, для курильщиков можно рассмотреть применение доз выше 2,5 мг 3 раза в сутки, чтобы достичь экспозиции, наблюдаемой у некурящих пациентов. Безопасность и эффективность применения риоцигуата в дозах выше 2,5 мг 3 раза в сутки не установлены. Следует рассмотреть возможность снижения дозы у пациентов, которые бросают курить.

Сильные ингибиторы CYP и P-gp/BCRP. Одновременное применение риоцигуата с сильными ингибиторами изоферментов CYP и ингибиторами P-gp/BCRP, такими как азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир), увеличивает экспозицию риоцигуата и может привести к развитию гипотензии. При назначении риоцигуата пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP и P-gp/BCRP, следует рассмотреть возможность применения начальной дозы риоцигуата 0,5 мг 3 раза в сутки. Необходимо наблюдение за пациентами для выявления признаков и симптомов развития гипотензии в начале и во время лечения сильными ингибиторами CYP и P-gp/BCRP. Следует снижать дозу у пациентов, которые могут быть толерантны к гипотензивному эффекту риоцигуата.

Сильные индукторы CYP3А. Сильные индукторы CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой) могут значительно снижать экспозицию риоцигуата. Данные по дозированию риоцигуата при одновременном применении сильных индукторов CYP3A отсутствуют.

Антациды. Антациды, такие как алюминия гидроксид/магния гидроксид, снижают всасывание риоцигуата, поэтому их следует принимать не ранее чем через 1 ч после приема риоцигуата.

Влияние риоцигуата на другие ЛС

Риоцигуат не влияет на фармакокинетику мидазолама, варфарина, силденафила.

Риоцигуат (2,5 мг 3 раза в сутки) не оказывал влияния на системную экспозицию комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих левоноргестрел и этинилэстрадиол, при одновременном применении здоровыми добровольцами женского пола.

Курс приема и дозировка

Как принимать, курс приема и дозировка

Внутрь. Начальная доза — 1 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 нед. Дозу титруют в зависимости от значений сАД и наличия симптомов артериальной гипотензии. Максимальная суточная доза — 7,5 мг/сут.

Меры предосторожности

Эмбриофетальная токсичность

На основании данных исследований репродукции у животных, риоцигуат может оказывать токсическое действие на эмбрион и плод при применении беременной женщиной и противопоказан во время беременности. Пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. У женщин с репродуктивным потенциалом необходимо исключить беременность до начала лечения, оценивать ежемесячно во время лечения и в течение 1 мес после прекращения лечения. Чтобы предотвратить беременность, женщины репродуктивного потенциала должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 1 мес после прекращения лечения (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

В США для всех пациенток женского пола риоцигуат доступен только при регистрации в Adempas REMS Program — Программа оценки рисков и смягчения последствий (REMS).

Гипотензия

Риоцигуат снижает АД. Необходимо учитывать возможность развития симптоматической гипотензии или ишемии у пациентов с гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка, исходной артериальной гипотензией, вегетативной дисфункцией, при сопутствующем лечении гипотензивными средствами или сильными ингибиторами CYP и P-gp/BCRP (см. «Взаимодействие»). При появлении у пациента признаков или симптомов гипотензии может понадобиться снижение дозы риоцигуата.

Кровотечение

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях серьезные кровотечения возникли у 2,4% пациентов, принимавших риоцигуат, по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо. Серьезное кровохарканье развилось у 5 (1%) пациентов, принимавших риоцигуат, по сравнению с 0 пациентами, принимавшими плацебо, включая одно событие со смертельным исходом. Серьезные геморрагические осложнения также включали 2 пациенток с вагинальным кровотечением, 2 — с кровотечением из места установки катетера и по 1 пациенту — с субдуральной гематомой, гематемезисом и внутрибрюшным кровотечением.

Веноокклюзионная болезнь легких

Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшить статус ССС пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ), поэтому применение риоцигуата таким пациентам не рекомендуется. При появлении признаков отека легких следует думать о возможности развития ассоциированной ВОБЛ и в случае подтверждения прекратить лечение риоцигуатом.

Дети

Безопасность и эффективность применения риоцигуата у педиатрических пациентов не установлены.

Применение в гериатрии

Из общего числа пациентов в клинических исследованиях риоцигуата 23% были в возрасте 65 лет и старше, 6% — 75 лет или старше. Не обнаружено различий в безопасности или эффективности риоцигуата у этих пациентов и более молодых пациентов. В других клинических исследованиях также не было выявлено различий между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей. У пожилых пациентов отмечается более высокая экспозиция риоцигуата.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность риоцигуата не были изучены у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или находящимися на гемодиализе.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность риоцигуата не были продемонстрированы у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).